Para realizar la presente revisión bibliográfica se retoman 56 artículos publicados durante los últimos 10 años y las referencias de las escalas originales, con el fin de abordar los temas propuesto en el objetivo: Criterios actuales para el diagnóstico de la DA, definición y evaluación de los Síntomas Psicológicos y Conductuales en la DA, instrumentos frecuentemente utilizados para la exploración de los SPCD en la DA, y por último dar una breve descripción de la propuesta de las variantes genéticas PER3 y OX2R como posibles causales de alteraciones psiquiátricas. 

Criterios Diagnósticos Para Demencia Tipo Alzheimer 

El diagnóstico de DA es principalmente clínico y se realiza primariamente con el Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, siendo las versiones más utilizadas en los estudios la versión del DSM IV y V  (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), por sus siglas en inglés (3). El DSM IV-R, establece como criterio principal la alteración en memoria episódica y en otra área cognitiva sumado a alteración en funcionalidad. El  DSM V mantiene las características de pérdida de funcionalidad, deterioro cognitivo previo y cambia el concepto de demencia por Trastorno Neurocognitivo Mayor (TNM) como se describe a continuación (12):

Criterios diagnósticos propuestos en el DSM-V para Trastorno Neurocognitivo Mayor:

1. Evidencia de un declive cognitivo sustancial desde un nivel previo de mayor desempeño en uno o más de los dominios cognitivos referidos: 1. Preocupación del individuo, de un tercero informado o del facultativo con respecto a un declive sustancial en las funciones cognitivas. 2. Declive en el desempeño neuropsicológico, implicando un desempeño en las pruebas del rango de dos o más desviaciones estándares por debajo de lo esperado en la evaluación neuropsicológica reglada o ante una evaluación clínica equivalente
2. Los déficits cognitivos son suficientes para interferir con la independencia (requieren asistencia para las actividades instrumentales de la vida diaria, tareas complejas como manejo de medicación o dinero)
3. Los déficits cognitivos no ocurren exclusivamente en el contexto de un delirium
4. Los déficits cognitivos no son atribuibles de forma primaria a la presencia de otros trastornos mentales (trastorno depresivo mayor, esquizofrenia).

Adicionalmente, incluye subtipos etiológicos, de acuerdo con la clínica de la enfermedad, estableciendo así el diagnóstico de, por ejemplo, trastorno neurocognitivo mayor debido a la enfermedad de Alzheimer o trastorno neurocognitivo mayor vascular.

El DSM V ofrece una forma fácil para la clasificación de TNM, especialmente en la clínica. Sin embargo, resulta simple si se desea analizar otras variables que influyen en el pronóstico de la enfermedad como, por ejemplo, comorbilidad con patologías vasculares, muy frecuentes en Alzheimer, tampoco toma en cuenta el componente comportamental presente en la enfermedad, no existe un consenso en cuanto a la conceptualización de los SPCD. 

Contrario es lo reportado por el grupo de McKhann en conjunto con el National  Institute of Aging (NIA) y la Alzheimer’s Association (AA), quienes sí consideran las patologías comórbidas y el aspecto comportamental de los pacientes en un apartado para diagnóstico de demencia en general y demencia causada por enfermedad de Alzheimer (DA) en particular (4).

Los criterios NIA-AA para diagnóstico de demencia por enfermedad de Alzheimer, primero establecen la necesidad de hacer el diagnóstico de demencia teniendo en cuenta la lista de síntomas que se observan en la tabla I. Posteriormente, clasifican si es demencia por enfermedad de Alzheimer posible, probable o fisiopatológicamente comprobada.

Para el diagnóstico de DA probable se deben cumplir los criterios centrales o nucleares de demencia, además debe presentar inicio insidioso, empeoramiento cognitivo referido u observado y en función de los dominios cognitivos puede ser de predominio amnésico (típica) o no amnésico (atípica, con predominio de alteración en otra área cognitiva); además no debe existir patología cerebrovascular, de cuerpos de Lewy u otra patología neurológica o medicamentos que puedan alterar la cognición. La DA posible debe cumplir criterios nucleares y puede presentarse de forma atípica con perfil de Alzheimer, pero con inicio súbito o con insuficiente información de deterioro cognitivo, o también puede presentarse de forma mixta si hay evidencia del curso de una patología típica de Alzheimer concomitante con enfermedad vascular, cuerpos de Lewy u otra enfermedad neurológica que pueda tener efecto en la cognición. Los diagnósticos de probable o posible pueden estar acompañados con evidencia fisiopatológica y en este caso se añade al diagnóstico “con evidencia de proceso fisiopatológico”. Por último, la confirmación de la DA se realiza de forma fisiopatológica incluyendo los criterios clínicos descritos previamente (4).

Como se observa en los criterios tanto del DSM V y en los NIA-AA la capacidad cognitiva, evaluada a través de la evaluación neuropsicológica, es un elemento necesario para el diagnóstico del TNM o DA. Adicionalmente, el perfil neuropsicológico es un elemento esencial para el diagnóstico diferencial de cada demencia debido a las particularidades de compromiso cognitivo, ya  que puede ser de tipo  mnésico para el perfil típico o de compromiso en otro dominio para el diagnóstico atípico (14).

El perfil neuropsicológico típico de la DA se caracteriza por un inicio insidioso con compromiso en memoria y otra función cognitiva. La memoria es el primer dominio afectado, especialmente la memoria episódica, seguido por presencia de anomias y compromiso ejecutivo. En tanto la patología progresa, se evidencia mayor compromiso en las áreas descritas y deterioro en otras áreas como son las visuoespaciales y gnosias en estadios avanzados (14). La heterogeneidad de compromiso cognitivo en la enfermedad de Alzheimer es común por lo cual se ha descrito el perfil neuropsicológico atípico, en el cual la primera área en afectarse no es la memoria y se manifiesta, por ejemplo, con alteraciones visuoespaciales en la variante posterior o deterioro ejecutivo en la variante frontal (14,15).

 Clínicamente, se evidencia que la DA es un continuo en el que las funciones cognitivas y funcionalidad se van perdiendo gradualmente, por lo cual se han establecido escalas como el CDR (Clinical Dementia Rating Scale) de Hughes (16), o el GDS (Global Deterioration Scale) de Reisberg (17), para describir el nivel de deterioro desde normal hasta demencia avanzada incluyendo progresión del bajo rendimiento en los dominios cognitivos por evaluación neuropsicológica, además de pérdida de funcionalidad instrumental y básica (18). 

Definición de los Síntomas Psicológicos y Conductuales en la Demencia Tipo Alzheimer.

Los criterios NIA-AA, establecen la importancia de la sintomatología comportamental en la DA, y estos han sido estudiados como síntomas neuropsiquiátricos en la demencia. Sin embargo, debido a la variabilidad de dicha sintomatología comportamental en los pacientes, desde 1999  (12), se ha acuñado el término Síntomas Psicológicos y Conductuales de la Demencia (SPCD) (19), para englobar todo tipo de alteración en la conducta o síntomas neuropsiquiátricos y psicológicos que se presentan en los diferentes tipos de demencia. La tabla II muestra los principales SPCD reportados en la literatura (5,20,21).

Los SPCD se clasifican en dos categorías generales: La primera incluye síntomas psicológicos como delirios, alucinaciones, identificaciones erróneas, depresión, apatía y la ansiedad. La segunda incluye sintomatología conductual destacando alteración motriz/vagabundeo, agitación/agresión, resistencia a los cuidados, comportamientos sexuales inapropiados y reacciones catastróficas como enfado, agresividad verbal o física (22). Los SPCD aparecen en estadios iniciales e incluso preclínicos y se relaciona con mayor avance del deterioro de las personas con trastornos neurodegenerativos en comparación con las personas que no los presentan (23). 

Los SPCD en DA son variados y dependen del estadio de la enfermedad, sin embargo, se ha determinado que la apatía es el síntoma principal desde etapas tempranas. Un meta análisis, en 2015, reporta a  la apatía como síntoma principal con un rango entre el 19% y 88% (24), seguido por depresión, acompañado por síntomas como son ansiedad, agitación, irritabilidad y desinhibición en etapas moderadas y alteración motriz, delirios y alucinaciones en etapas más avanzadas (25). También se ha descrito una correlación entre aumento del puntaje del CDR y mayor  frecuencia y severidad de los SPCD según  la escala NPI, y asociación entre puntajes altos del CDR con mayor estrés en el cuidador de pacientes con DA (26).

Posteriormente Wolinsky et al., en 2018,  reportan la distribución de los SPCD  de acuerdo con su frecuencia de presentación de la siguiente forma: apatía (49%), depresión (42%), agresión/agitación (40%), ansiedad (39%), alteración del sueño (39%), irritabilidad (36%), alteración del apetito (34%), alteración motriz (32%), delirios (31%), desinhibición (17%), alucinación (16%) y euforia (7%), descritos en relación con los ítems del NPI (27) . 

La apatía es el SPCD principal en la DA, aunque también un síntoma que ha sido frecuentemente subdiagnosticado ya que se solapa con alteraciones propias de la demencia frontotemporal. No obstante, se ha logrado identificar un perfil de apatía en DA que se caracteriza por mejor rendimiento en iniciación del comportamiento y menores puntajes globales en el NPI que en la demencia frontotemporal (28). Se sabe que  la apatía en ocasiones es compleja de evaluar, ya que los pacientes presentan menor autoconciencia de su padecimiento,  siendo necesaria la información fidedigna de cuidador y una evaluación clínica minuciosa del paciente para una adecuado diagnóstico y manejo (29).

Instrumentos de evaluación para los SPCD

El diagnóstico de los SPCD se realiza mediante la observación y la entrevista al paciente y al cuidador, con apoyo de instrumentos para su cuantificación. El primer instrumento desarrollado para ello fue el cuestionario NPI  en su versión original de 10 ítems  (8), que excluía, inicialmente alteración del apetito y el sueño. Posteriormente, como lo describe Cummings en 2020, se realizan nuevas versiones del NPI, las cuales abordan alteraciones del apetito, sueño, además de incluir la valoracion de la sobrecarga del cuidador. Actualmente se cuenta con varias versiones de dicho inventario:  NPI-Q, utilizado para tamización; la NPI-NH (Nurse Home) usada en centros geriátricos; la NPI-C, permite al clínico participar en el puntaje de la escala. Todas las versiones han sido administradas a pacientes con DA, siendo confiables y robustas para el diagnóstico clínico de SPCD (30).

No solo se ha utilizado el NPI para evaluar SPCD en DA, la literatura reporta otras escalas y se han podido comparar entre sí. Con el objetivo de contrastar las escalas de evaluación de SPCD, Ismail et al., 2013  compara síntomas de agitación y psicosis en pacientes con demencia de acuerdo con el NPI, el NBRS (Neurobehavioral Rating Scale) y el BEHAVE-AD (Behavioral Pathology in Alzheimer Desease Rating Scale), concluyendo que cada escala tiene un punto de corte distinto, y cada una es sensible y específica para diferentes síntomas (31). Por otra parte, Olazarán- Rodríguez et al. (2012) establece que el NPI constituye la mejor herramienta para evaluar los SPCD para Enfermedad de Alzheimer ya que es más amplia que el BEHAVE-AD, ofrece mayor sensibilidad al cambio y es el inventario neuropsiquiátrico más utilizado en la literatura (20). 

Como se menciona anteriormente, la depresión es uno de los síntomas más prevalentes en el la demencia tipo Alzheimer. Actualmente, para realizar el diagnóstico de la depresión se utilizan los criterios del DSM-IV e inventarios o cuestionarios para identificar síntomas de depresión en los pacientes, es importante mencionar que pocas escalas utilizadas para evaluar depresión en pacientes con DA están diseñadas específicamente para dichos pacientes, lo cual genera sesgos en el diagnóstico. 

La Escala de Cornell para Depresión en Demencia (CSDD) (32,33) es una de las escalas de depresión específicas para evaluar la depresión en pacientes con demencia tipo Alzheimer, es de las más utilizadas, evalúa, a través de una entrevista semiestructurada, la percepción del familiar y del paciente sobre síntomas depresivos, siendo útil aún en etapas avanzadas de la enfermedad. Dado que dicha escala valora tanto la percepción del paciente como la del familiar, tiene la ventaja de ser más precisa y confiable respecto a los síntomas, pues los pacientes pueden dar información con poca veracidad, especialmente en las etapas avanzadas de la demencia (9). La escala CSDD, por ser de fácil aplicación es ampliamente utilizada en diferentes ámbitos como el hospitalario. Esta escala ha sido considerada  altamente sensible para la detección de depresión con un punto de corte >8 (34). Según el estudio de seguimiento a dos años de Barca, et al., en 2017, cuyo objetivo era evaluar la presencia de depresión asociada a la progresión de DA, muestran que el 82% de los pacientes se mantienen estables en los puntajes de CSDD y 13.3% aumentan sus puntajes durante la evolución de la enfermedad. Igualmente estos autores reportan asociación positiva entre los puntajes más altos obtenidos por los pacientes en las escalas CSDD y mayor nivel de deterioro según el puntaje de la escala CDR (35).

La apatía es uno de los síntomas psicológicos presentes en la demencia tipo Alzheimer, desde estadios preclínicos del padecimiento. Una de las escalas más utilizadas para medir la apatía es la Escala de Evaluación de Apatía (AES, por sus siglas en ingles) y define el síntoma como la falta de motivación no atribuible a enfermedad, deterioro cognitivo o angustia emocional, constituida como una dimensión psicológica la cual incluye características del comportamiento, cognitivas y emocionales (10,36). La escala AES, consta de 18 ítems con puntaje mínimo de 0 y máximo de 72, cuantificando el nivel de apatía del paciente. Puede ser diligenciada por un informante, el clínico o por autoreporte. Según el estudio de Guercio et al., 2015 esta escala muestra puntajes diferenciales entre adultos mayores sanos, pacientes con deterioro cognitivo con riesgo de demencia tipo Alzheimer y pacientes con demencia tipo Alzheimer, siendo de mayor sensibilidad  el reporte del clínico en el caso de los pacientes con deterioro cognitivo (37).

Radakovic et al., en 2015, realizan una revisión sistemática de las escalas utilizadas para evaluar apatía en varias enfermedades neurodegenerativas y reportan que la escala AES, en su versión clínica, muestra calidad metodológica, ausencia de sesgos y resultados generalizables, destacando la buena construcción del instrumento y la utilidad de la entrevista a los informantes. Dichos autores critican la utilización de la subescala de apatía del NPI, mencionando falencias en su validez debido a la falta de información que se puede obtener, por lo tanto no se recomienda para ser utilizada de forma aislada en la elaboración de un diagnóstico de apatía (38).

Como se menciona anteriormente, la evaluación de síntomas psicológicos y conductuales asociados a la demencia se caracterizan por basarse en criterios clínicos de manuales diagnósticos, entrevistas y aplicación de escalas por parte de especialistas. Sin embargo, cada vez más se busca el apoyo de los avances científicos en las neurociencias para describir y conocer la posible etiología asociación o superposición presente entre los SPCD y variables biológico-genéticas.

Variables genéticas asociadas a los SPCD

Diversos autores han descrito los SPCD principalmente desde la perspectiva  clínica neuropsiquiátrica y neuropsicológica (5,12,31,39), pero existen pocas investigaciones  acerca de los factores causales especialmente desde el punto de vista  genético. Actualmente existen trabajos de investigación que  han tratado de asociar polimorfismos genéticos con presencia de alteraciones del sueño, depresión o apatía, brindando información relevante para comprender los mecanismos genéticos subyacentes a estas patologías (40–42).

Se sabe que los ciclos circadianos están determinados genéticamente y regulan funciones críticas como el comportamiento, los niveles de hormonas, el ritmo cardiaco, la presión arterial, la temperatura del cuerpo y el metabolismo, preparando al organismo para responder a condiciones ambientales predecibles y al sueño. Por tal motivo, la alteración de estos ciclos se ha asociado con alteración de la salud física y mental (43,44). 

En los mamíferos, el ciclo circadiano está regulado por el sistema nervioso central por  estructuras hipotalámicas, en la región ventral del hipotálamo anterior en donde se encuentran los núcleos supraquiasmáticos y por núcleos en tejidos periféricos, instaurándose un circuito que regula la estabilidad del sueño, y su alteración se asocia con compromiso de varios órganos entre ellos el cerebro, por lo cual es común encontrar alteraciones de este tipo en patologías neurológicas como enfermedad de Parkinson, de Alzheimer y trastornos psiquiátricos (46,52). Duncan en 2019 menciona que un cambio temprano en los ciclos circadianos puede asociarse con mayor progresión del deterioro cognitivo en pacientes con DA (40).

El ciclo circadiano se encuentra regulado por genes específicos como son los CLOCK (por sus siglas en inglés circadian locomotor output cycles kaput) y las orexinas (42).  Existen varios genes CLOCK, si bien el más investigado en humanos es el PERIOD 3 (PER3) que participa en la organización temporal orgánica y ha sido asociado con trastornos mentales como lo describen Liberman et al., en 2017, Garbazza et al., en 2018 y Carvalho et al., en 2019, quienes relacionan genes CLOCK con síntomas de depresión, predisposición a niveles altos de ansiedad y cambios en el estado de ánimo (43,45–47).

Estudios han reportado que el ciclo del sueño se encuentra alterado en pacientes con DA y se han descrito trastornos del dormir con presencia de somnolencia diurna, lo que constituye un factor de riesgo para deterioro en la demencia (49). Otros autores describen trastornos del sueño en pacientes con DA caracterizados por despertar nocturno, siestas diurnas y cambio de los ciclos habituales de sueño. Adicionalmente, la alteración de los ritmos circadianos del sueño se ha visto ligada a un mayor proceso de neurodegeneración y patologías psiquiátricas como la depresión o alteraciones de la ingesta alimentaria (50,51). 

 Davies et al., en 2015, hipotetiza que la somnolencia diurna, la pérdida del apetito y el incremento de la actividad nocturna, pueden estar asociadas a la alteración en la regulación de los receptores OX2R,  en el hipocampo de los pacientes con DA (48,49). Musiek, et al., en 2016, también reporta asociación entre alteración de sueño en pacientes con DA y polimorfismos genéticos como los estudiados en el PER3 (50).

El gen OX2R, es otro de los genes estudiados en el ciclo circadiano  y está asociado a los neurotransmisores orexinas o hipocretinas que son neurotransmisores peptídicos localizados en el hipotálamo y que participan en la regulación de variedad de funciones ya que reciben información de sistemas internos como el hormonal, neuronal y metabólico, encargándose de procesos fisiológicos como proceso de vigilia/sueño, ingesta de comida y apetito, gasto energético y refuerzo, drogadicción y procesos cognitivos; por lo tanto, la alteración en las orexinas, específicamente de sus receptores cerebrales como OX2R, se ha relacionado con disfunción de los procesos de los cuales se encargan (51,52). Es así como Fadel et al., en 2013, establece una relación entre la alteración en el apetito de pacientes con DA y las orexinas, pues el compromiso en la regulación hipotalámica se puede asociar con el compromiso del hipocampo presente en la DA (53).